سه‌شنبه 18 آبان 1389

سپسیس

سپسیس حضور میکرواورگانیسم های پاتوژن یا سم آنها در خون است. قبلا سپسیس را به عفونت های ناشی از باکتری های گرم منفی نسبت می دادند ولی تحقیقات نشان داده که ارگا نیسم های دیگر مانند باکتری های گرم مثبت و قارچ ها نیز قادر به ایجاد سپسیس هستند. سپسیس با حضور عفونت همراه با وقوع پاسخ سیستمیک که سندرم پاسخ التهابی عمومی (Systemic Inflammatory Response Syndrome) نامیده می شود مشخص می شود.

 خوب برای اینکه مطالب بهتر جا بیوفته قدم به قدم پیش میریم 

 

ایمنی ذاتی و پاسخ التهابی به عفونت

سیستم ایمنی ذاتی شامل اجزای سلولی و همورال است. ترکیبات هومورال شامل سایتوکاین ها و مواد شیمیایی است که برای میکروب های مهاجم سمی بوده و یا به عنوان واسطه گر برای دیگر سلول ها عمل می کنند. ترکیبات سلولی شامل مونوسیت های در حال گردش ، ماکروفاژهای بافتی ، نوتروفیل ها و لمفوسیت ها می باشد. ماکروفاژهای بافتی این توانایی را دارند که میکروب ها را در کام خود فرو برده و هضم کنند و همچنین می توانند سایر سلول خای بیگانه خوار را به وسیله ترشح سایتوکاین ها فعال کنند. ماکروفاژها آنتی ژن های میکروبی را به لمفوسیت ها عرضه می کنند و بنابراین میانکنش نزدیکی با سیستم ایمنی اختصاصی دارند. سلول های چند هسته ایی شامل گرانولوسیت های نوتروفیل ، ائوزینوفیل و بازوفیل می باشند. نوتروفیل ها سلول های بیگانه خوار مهمی هستند و همچنین می توانند پاتوژن های مهاجم را به وسیله ترشح مواد سمی از بین ببرند. با ترشح کیموکین ها نوتروفیل ها مهاجرت کرده و در بافت آلوده مستقر شده و شروع به مبارزه علیه پاتوژن ها می کنند . ممکن است تعداد کل نوتروفیل های خون در اوایل عفونت حاد بسیار پائین باشد. در مقابل ، نوتروفیل ها به طور فزاینده ایی از مغز استخوان تحریک شده رها می شوند که منجر به افزایش در تعداد کل نوتروفیل ها می شود. گرانولوسیت های ائوزینوفیل و بازوفیل مسئول ترشح واسطه گرهای التهابی هستند و بدین ترتیب یک محیط التهابی را ایجاد می کنند که منجر به انبساط و افزایش نفوذپذیری رگ های مجاور و تسهیل مهاجرت سلول های التهابی به بافت عفونی شده و در نهایت باعث ارتشاح پلاسما می گردد. پیامد این پروسه ایجاد التهاب است که شامل قرمز شدن ، تورم ، افزایش دما و درد می باشد. مهم آنکه ، سلول های سیستم ایمنی ذاتی می توانند با پاتوژن های مهاجم بدون درگیری سیستم ایمنی اختصاصی مبارزه کنند اگرچه سلول های سیستم ایمنی ذاتی میانکنش های بسیار نزدیکی با لمفوسیت های B و T دارند.

 سایتوکاین ها ترکیبات همورال سیستم ایمنی ذاتی هستند که می توانند هم به طور مستقیم روی پاتوژن های مهاجم اثر کنند و هم می توانند به عنوان واسطه گرهای بین سلول ها و اعضاء بدن عمل نمایند. اشکال فعال اکسیژن در غلظت بالا اثر سمی روی باکتری ها دارند که این اثر به وسیله آسیب به دیواره سلولی باکتری ها اعمال می شود. همچنین این مولکول ها به عنوان واسطه گرهای تنظیمی عمل می کنند. اینترلوکین ها (IL) و فاکتور نکروز توموری (TNF) دیگر واسطه هایی هستند که توانایی پیشبرد التهاب را از حالت موضعی به صورت فرایند عمومی دارند. بعضی از این سایتوکاین ها در سلول های میلوئیدی نگهداری می شوند و بعد از تماس با میکروب ها به سرعت ترشح می گردند. 

 

تشخیص پاتوژن و فعال کردن آبشار التهابی 

سلول های سیستم ایمنی ذاتی می توانند الگوهای مولکولی تیپیک اغلب میکروب ها شامل ویروس ها ، باکتری ها ، قارچ ها و پروتوزوآها را تشخیص بدهند. از این الگوها می توان به LPS باکتری های گرم منفی ، لیپوتیکوئیک اسید و پپتیدوگلیکان باکتری های گرم مثبت ، DNA متیله نشده باکتری ها یا RNA دورشته ای ویروسی اشاره کرد. این مولکول ها می توانند به وسیله سه خانواده از گیرنده های تشخیصی ویژه شناسایی گردند. این گیرنده ها شامل :

1) TLR (Toll Like Receptor)

2) پروتئین های NOD داخل سلولی و

3) پروتئین های تشخیص  پپتیدوگلیکان می باشند . 

تا امروز 10 تیپ مختلف از TLR در انسان شناسایی شده است، که این ها بیشتر به همراه دیگر مولکول مانند CD14 یا دیگر TLRهای بیان شده در سطح سلول عمل می کنند. اتصال مولکول میکروبی به TLR ویژه خودش منجر به ارسال سیگنال به وسیله پروتئین های گیرنده اینترلوکین 1 / Toll به یک آبشار پیچیده داخل سلولی از آنزیم ها می شود. این آنزیم ها شامل کینازها ، آنزیم هایی که پروتئین ها را فسفریله و در نتیجه آن ها را فعال می کنند است. در مورد باکتری های گرم منفی LPS باکتریایی به TLR4 و CD14 متصل شده و دومین TIR را فعال می کند که پروتئین تمایز میلوئید 88 (MyD88) نامیده می شود. این واکنش ها باعث فعال شدن گیرنده وابسته به کیناز IL-1 و سپس کیناز وابسته به TRAF  می شود.

فاکتور هسته ایی کاپا (NFκB)  نیز از عوامل دخیل در التهاب است. عملکرد آن شامل اتصال به DNA و در نتیجه فعال کردن صدها ژن ویژه جهت کد کردن پروتئین هایی است که در طی پروسه التهاب افزایش یافته اند. اگرچه بسیاری از مطالعات نشان داده که NFκB تنها یکی از فاکتورهای رونویسی است که در طی سپسیس فعال می شود. یکی از ژن هایی که از طریق NFκB بیان می شود TNF را کد می کند که فعالیت موضعی را بیشتر تشدید می کند. در سطح سیستمیک، TNF باعث انتقال التهاب به دیگر اعضاء بدن می شود و همراه با IL-6 باعث تولید پروتئین های فاز حاد مانند پروتئین واکنشی C  و فیبرینوژن در کبد می شود. همچنین TNF نقش بسیار مهمی در فعال کردن مرگ برنامه ریزی شده سلول یا آپوپتوز دارد. از دیگر آنزیم های فعال شده مهم نیتریک اکساید سنتاز قابل القاء (iNOS) است. غلظت این آنزیم بعد از فعال شدن ژن مربوط به آن افزایش می یابد و عملکرد آن ایجاد سطح بالایی از نیتریک اکساید(NO) است که یک مولکول پیش التهابی می باشد. NO باعث فعال شدن دیگر آنزیم ها مانند گوانیلات سیکلاز می شود که منجر به تولید گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) می شود. اثرات بالینی این فرایند ها شامل اتساع موضعی و سیستمیک عروق است که در صورت شدید بودن ممکن است منجر به ایجاد فشار خون بسیار پائین و شوک می شود. جالب است که مهار دارویی هر دو فرم ایزوفرم های آنزیم NOS باعث افزایش فشار خون در بیماران دچار شوک سپتیک می شود ولی در کل مهار این آنزیم ها دارای اثرات مضری است. چنین استنباط می شود که ممکن است NO اثرات مفیدی نیز داشته باشد و مهار کامل تولید NO ممکن است اثرات مضری روی بیماران داشته باشد.  

 

مکانیسم های ایجاد سپسیس

سموم تولید شده توسط میکروارگانیسم های عامل عفونت به ویژه اندوتوکسین باکتری های گرم منفی باعث بروز پاسخ های سیستمیک شامل رهاسازی واسطه گرها و فعال شدن سیستم کمپلمان ، کینین ها و فاکتورهای انعقادی خون می شود. سایتوکاین ها مانند TNF-α و IL-1 مهمترین این واسطه گرها هستند که آبشاری از واکنش ها را ایجاد می کنند که منجر به تولید واسطه گرهای ثانویه مانند IL-6 ، IL-8 ، فاکتور فعال کننده پلاکت ها ، پروستاگلاندین ها ، لوکوترین ها ، فعال شدن نوتروفیل ها ، فعال شدن سیستم کمپلمان و سلول های اندوتلیال عروقی ، سنتز واکنش گرهای فاز حاد و فعال شدن آبشاری کینین و کلاتینگ می شود.  IL-8 اثر شیمیایی روی نوتروفیل ها دارد و به نظر می رسد که نقش مهمی در ابقاء التهاب بافتی بازی می کند. متابولیت های آراشیدونیک اسید ، ترومبوکسان A2 ، پروستاسیکلین و پروستاگلاندین E2 باعث افزایش تب ، افزایش ضربان قلب و افزایش میزان تنفس می شوند. فعال شدن سیستم کمپلمان باعث افزایش اتساع عروق ، افزایش نفوذپذیری عروق ، فعال شدن و افزایش فاگوسیتوز و لیز پاتوژن ها به واسطه عملکرد آنزیم پروتئاز می گردد. سیستم کینین فعال شده باعث اتساع بیشتر و افزایش نفوذپذیری عروق و فعالیت سلول های بیگانه خوار می شود. در طی سپسیس غلظت هیستامین تولید شده توسط ماست سل ها یا بازوفیل ها (یا هر دو) بعد از فعال شدن راه های کمپلمان با تنظیم افزایشی آنافیلاتوکسین های C3a و C5a در پلاسما افزایش می یابد. C5a باعث افزایش تولید سایتوکاین ها و کیموکین ها می گردد. سایتوکاین های پیش برنده التهاب سنتز فسفولیپاز A2 ، سیکلواکسیژناز ، 5-لیپوکسیژناز و استیل ترانسفراز را القاء می کنند که موجب سنتز ایکوزانوئیدها (پروستاگلاندین ها و لوکوترین ها) و همچنین فاکتور فعال کننده پلاکت ها می شود. پیامد کلی این سری از عوامل ایجاد شرایطی است که به آن سندروم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS) می گویند. 

 

سپسیس شدید/ شوک سپتیک 

در صورت پیشرفت سپسیس بیماری به سمت سپسیس شدید پیش میرود که سپسیس شدید با حضور سپسیس و عملکرد ناقص یک یا چند عضو اصلی بدن مشخص می شود.

عملکرد ناقص اعضاء بدن را می توان با آسیب شدید ریوی ، انعقاد غیر طبیعی، کاهش تعداد پلاکت ها،  تغییر وضعیت ذهنی ، از کار افتادگی قلب ، کبد یا کلیه مشخص کرد.

مطالعات نشان می دهد که سپسیس شدید و شوک سپتیک به طور نزدیکی به هم مرتبط هستند و مرزهای بین این دو بسیار نزدیک به هم می باشد. 

در اثر پیشرفت بیماری ، بیمار دچار شوک میشود که شوک سپتیک نامیده میشود. شوک سپتیک باعث افت فشار خون، عملکرد غیر معمول و نارسایی یا از کار افتادن چندین عضو و نهایتا مرگ می شود. کشندگی شوک سپتیک از 35% تا 75% متغیر است و به فاکتورهایی مانند سن، جنس، آسیب ریوی حاد، از کار افتادگی کلیه و اینکه عفونت منشاء بیمارستانی دارد یا چند میکروبی است، بستگی دارد.